【2017年最全梳理】乳腺癌的靶向药物

  • 2017-08-22 16:40:23
  • 作者:一诺梵药

 【2017年最全梳理】乳腺癌的靶向药物

乳腺癌是我国发病率最高的癌症。据GLOBALCAN官方数据显示,中国乳腺癌女性的发病率为21.6/10万,死亡率位居癌症死亡原因的第6位。而且,我国乳腺癌的发病率还呈持续增长的趋势,增长速度是全球的2倍以上!

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这与现代女性延迟生育、不母乳喂养或喂养时间缩短、多次生育或到了绝经后的年龄、超重和肥胖等多种原因造成的。这些原因占到了乳腺癌发生的15.1%。当然,家族遗传(1.5%)和随机基因突变(大约2/3的基因突变是随机发生的,乳腺癌中随机基因突变占到了83.4%)这些不可控的因素也在乳腺癌的发生中起着重要作用。


我们能做的就是减少那些可以控制的因素,尽可能地降低乳腺癌的发病风险。同时注重早期筛查也能最大程度地降低乳腺癌的死亡风险。而对于不幸患上乳腺癌的朋友们来说,也不必沮丧,现在乳腺癌药物尤其是靶向药物等的发展已经可以帮助很多患者延长生命时间,缓解疾病进展,甚至还可以实现带癌长期生存的目标。

下面,就让我们来看一看有哪些乳腺癌的靶向药物已经造福或将来会造福乳腺癌患者呢?

什么是靶向药物?

 

人体正常细胞和肿瘤细胞在遗传学表达上有很多不同,这些不同可能作为靶向治疗的靶点。靶向药物就是抑制这些靶点,阻断肿瘤细胞的信号转导,从而抑制或杀死肿瘤细胞。目前针对乳腺癌的靶点有HER2、PI3K-AKT-mTOR 通路、血管生成、CDK4/6和多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶。

疾病名称药物靶点靶向药物名称美国上市时间中国是否上市
乳腺癌CDK4/6Palbociclib(帕博西尼)2015
CDK4/6ribociclib (Kisqali®)2017
Her2 (Neu, ErbB2)Ado-trastuzumab emtansine(T-DM1)2013
Pertuzumab(帕妥珠单抗)2012
Trastuzumab(曲妥珠单抗)1998
Lapatinib(拉帕替尼)2007
Her1 (EGFR, ErbB1)
mTOREverolimus(依维莫司)2009
ER他莫昔芬(Nolvadex)1993
托瑞米芬(Fareston®)2005
氟维司群(Faslodex®)2002
芳香酶阿那曲唑,anastrozole (Arimidex®)1995
依西美坦,exemestane (Aromasin®)1997
来曲唑, letrozole (Femara®)2005


1.HER2基因

Her2 分子是具有受体酪氨酸激酶活性的跨膜糖蛋白,为表皮生长因子受体(EGFR)家族受体的一员。Her2 与EGFR 家族的其他受体分子可形成异源二聚体,激活酪氨酸激酶,参与细胞的增殖过程。大约 15–30% 的乳腺癌患者会出现HER2 基因扩增或过表达。抗 Her2 分子单克隆抗体可以防癌Her2与其他手提的结合,抑制肿瘤的发生。

靶向HER2的药物有Kadcyla、帕妥珠单抗、曲妥珠单抗和阿法替尼。

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▲  突变的Her2 基因

1.1  T-DM1 (Ado-trastuzumab emtansine,Kadcyla)

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▲  由罗氏制药研发生产的

Kadcyla(ado-曲妥珠单抗emtansine)

Kadcyla是将曲妥珠单抗与一个干扰癌细胞生长的药物DM1相结合,可特异性地将DM1 释放至Her-2 过表达的肿瘤细胞内,从而使肿瘤缩小达到延缓疾病进展,延长生存期限的目的。2013年2月,FDA批准Kadcyla(ado-曲妥珠单抗emtansine)用于有HER2阳性的晚期或转移性乳腺癌患者的治疗。

试验内容:该批准是基于一项随机III期临床试验EMILIA的结果,旨在对Kadcyla的安全性和有效性进行评价。一共有991例患者参与了该试验,患者随机分为接受Kadcyla治疗组或拉帕替尼+卡培他滨治疗组,直至肿瘤进展或不良反应无法耐受为止。主要研究终点为无进展生存期PFS和总生存期OS。

疗效:结果显示,Kadcyla组中位PFS为9.6个月,拉帕替尼+卡培他滨治疗组中位PFS则为6.4个月。Kadcyla组中位OS为30.9个月,而拉帕替尼+卡培他滨组中位OS为25.1个月。

安全性:Kadcyla治疗患者最常见的不良反应是恶心,疲乏,肌肉或关节痛,血小板减少,肝酶水平增加,头痛和便秘。另外,Kadcyla批准时还有一项黑框警告,提醒患者与医务人员:Kadcyla可致肝脏毒性,心脏毒性和死亡,还可致危及生命的严重出生缺陷,在开始Kadcyla治疗前应对患者妊娠状态进行验证。

1.2  帕妥珠单抗(Pertuzumab, Perjeta)

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▲  由基因泰克公司研发生产的

帕妥珠单抗(Pertuzumab, Perjeta)

帕妥珠单抗是一种Her二聚化抑制剂的单克隆抗体。2012年6月,帕妥珠单抗获FDA首次批准,联合赫赛汀及化疗用于HER2阳性转移性乳腺癌患者的一线治疗。

推荐剂量:帕妥珠单抗的初始用量为840 mg,60 min内静脉输注,之后每3周给药420 mg,30~60 min内静脉输注。如果联用曲妥珠单抗和帕妥珠单抗,曲妥珠单抗的初始剂量应为8 mg/kg,90 min内静脉输注,之后每3周给药6 mg/kg,30~90 min内静脉输注。如果在使用帕妥珠单抗时合用多西他赛,建议多西他赛的初始剂量为75 mg/m2静脉输注。如果患者耐受良好,多西他赛剂量可逐步增至100 mg/m2,每3周给药1次。

试验内容:该批准是基于一项双盲3期临床试验CLEOPATRA的结果。研究一共纳入了808例HER2+转移性乳腺癌患者,随机接受一线安慰剂(Pla)+曲妥珠单抗(T)+多西他赛(D)或帕妥珠单抗(Ptz)+T+D治疗。

疗效:中位随访时间为50个月,Pla和Ptz组中位无进展生存期PFS分别为12.4个月和18.5个月。这相当于中位无进展生存期延长6.1个月、疾病进展或死亡的风险降低38%,具有统计学意义。而且,Pla和Ptz组的中位OS分别为40.8和56.5个月,也有显著统计学意义。

安全性:Ptz组患者中最常见不良反应包括:腹泻、脱发、中性粒细胞减少、恶心、皮疹和外周感觉神经病。此外,帕妥珠单抗可能会导致胎儿死亡或严重不良反应的潜在风险,因此患者在使用帕妥珠单抗之前应被告知这一风险,并采取有效的避孕措施。

2013年9月,FDA又加速批准了帕妥珠单抗联合曲妥珠单抗及多西他赛用于HER2阳性、局部晚期、炎性或早期乳腺癌(直径大于2cm或淋巴结阳性)患者的新辅助治疗。

试验内容:该批准是基于一项检测病理学完全缓解(pCR)的临床研究。有417 例患者参加试验,患者被随机分成四组:曲妥珠单抗+多西他赛;帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛;帕妥珠单抗+曲妥珠单抗;帕妥珠单抗+多西他赛。

疗效:大约39%接受帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛治疗的患者获得了 pCR,相比之下大约有21%接受曲妥珠单抗+多西他赛方案治疗的患者获得pCR。

安全性:帕妥珠单抗+曲妥珠单抗+多西他赛用药患者中报道最常见的副作用为脱发、腹泻、恶心和抗感染白细胞减少。其他明显的副作用包括心功能下降、输注相关反应、过敏反应和过敏症。

1.3  曲妥珠单抗(赫赛汀)

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▲  由基因泰克公司研发生产的

曲妥珠单抗(赫赛汀)

曲妥珠单抗是一种人源化单克隆抗体,可用于治疗HER2过表达的乳腺癌。目前已在我国注册上市。曲妥珠单抗可与HER2受体结合,可以干扰后者的自身磷酸化及阻碍异源二聚体形成,从而抑制肿瘤细胞增殖。

试验内容:曲妥珠单克隆抗体通过多种途径联合发挥抗肿瘤作用。在辅助化疗中,5项经典的临床试验(HERA、NSABP B-31、NCCTG N9831、BCIRG006、FinHer)充分确立了曲妥珠单克隆抗体在术后辅助化疗中的地位。

疗效:这些临床试验研究显示,曲妥珠单克隆抗体联合化疗能大大提高 HER2阳性患者的 DFS和OS,显著降低46%~52%的复发风险。

安全性:联合曲妥珠单克隆抗体治疗组心血管事件的发生率>对照组,而且年龄、高血压、基线左心室射血分数为心血管事件的危险因素。

1.4  拉帕替尼(Tykerb,泰立沙)


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▲  由葛兰素史克公司研发生产的

拉帕替尼(Tykerb,泰立沙)

拉帕替尼是一种口服小分子药物,可抑制2种受体蛋白――ErbB1和ErB2受体中酪氨酸激酶成分。2007年,FDA批准拉帕替尼联合卡培他滨用于HER2过度表达的或者前期接受过蒽环霉素、紫杉烷、曲妥珠单抗等药物治疗的晚期或者转移性乳腺癌患者的治疗。

试验内容:该批准是基于3期临床试验EGF100151的结果研究入组了既往接受过含蒽环或紫杉类药物并同时应用曲妥珠单抗治疗后疾病进展的患者,随机分为拉帕替尼联合卡培他滨组和卡培他滨单药组。

疗效:结果显示,联合组可以降低51%的疾病进展,两组的无进展生存期PFS分别为8.4个月和4.4个月。另外,联合治疗组也降低了中枢神经系统的转移风险(2% VS 6%)。

安全性:联合组最常见的不良事件为轻中度胃肠道反应(腹泻、恶心和呕吐)或皮肤症状(皮疹和手足综合征),且与单药组相比,没有显著性差异。

1.5  来那替尼

来那替尼是一种口服、不可逆的小分子酪氨酸激酶抑制剂,可抑制HER1、HER2和HER4。2016年7月,Puma 向FDA提交了一份关于来那替尼的新药申请,可用于延长性辅助治疗已经先前接受过曲妥珠单抗辅助治疗的早期HER2过度表达的乳腺癌患者。

试验内容:该申请是基于一项双盲、安慰剂对照、3期临床试验(ExteNET)结果。试验在41个国家招募了2840例早期HER2阳性乳腺癌患者,曲妥单抗辅助治疗后被随机分为安慰剂组和来那替尼治疗组(治疗1年)。患者每天连续口服来那替尼240mg。主要终点是无病生存期(DFS)。

疗效:与安慰剂相比,来那替尼使无病生存期改善了33%,具有统计学上的显著差异(HR=0.67; P=0.0046)。

安全性:最常见的不良反应是腹泻(3级以上占40%)。

2.PI3K-AKT-mTOR 通路

目前有大量研究结果显示,PI3K-AKT-mTOR通路与转移性乳腺癌内分泌治疗的耐药性密切相关。针对PI3K-AKT-mTOR通路的靶向药物有酪氨酸激酶抑制剂、mTOR 抑制剂、PI3K 抑制剂和AKT 抑制剂。

2.1  酪氨酸激酶抑制剂

多韦替尼 

多韦替尼(Dovitinib)是一种口服的多靶点小分子成纤维细胞生长因子受体酪氨酸激酶抑制剂(FGFR-TKI),可作用于FGFR1、FGFR2和FGFR3。

试验内容:一项纳入 81 名患者的临床试验显示,多韦替尼对 EGFR过表达的乳腺癌患者具有抗肿瘤作用。该研究入组的年龄>18岁,组织学为Her-2阴性的晚期乳腺癌患者,曾接受过至少1线最多3线的化疗方案;Her-2阳性的晚期乳腺癌患者入组前至少经过1线内分泌治疗,最多不超过3线内分泌治疗。

疗效:与对照组相比,当多韦替尼剂量为 30 mg/kg 时可抑制肿瘤的生长,表现为肿瘤生长速度减慢;剂量为 50 mg/kg 时可以杀伤肿瘤细胞,表现为肿瘤体积缩小。

2.2  mTOR抑制剂

mTOR是细胞对各种刺激调节的中枢调控子。肿瘤细胞中常伴有mTOR 通路的异常激活。mTOR 抑制剂在细胞内可抑制细胞mTOR分子下游的信号传导,使细胞周期停滞。

依维莫司

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▲  由诺华制药研发生产的

依维莫司(Afinitor)

依维莫司是一种口服mTOR抑制剂。基于 BOLERO-2 研究的结果,2012年7月,FDA 批准依维莫司联合依西美坦治疗绝经后、激素受体阳性、Her2 阴性的晚期乳腺癌。

试验内容:该批准是基于一项随机、对照、双盲、国际多中心的3期临床试验(BOLERO-2),比较了依维莫司+依西美坦与安慰剂+依西美坦治疗绝经后、非甾体类芳香化酶抑制剂耐药的、激素受体阳性、Her-2阴性的晚期乳腺癌患者的疗效。

疗效:结果表明,联合用药组对比安慰剂组,PFS 延长了 4.6个月(7.8个月 vs 3.2个月),而PFS延长了 6.9个月(11个月 vs 4.1个月)。

安全性:依维莫司组 3-4 级不良反应的发生率高于安慰剂组,但两组患者生活质量的差异无统计学意义,与依维莫司其他的临床试验结果相近。

2.3  PI3K抑制剂

PI3K-AKT-mTOR 信号通路主要调节细胞的增殖、生长、凋亡以及新陈代谢。PI3K 分为3型,其中IA型与肿瘤的发生密切相关。

BKM120 

BKM120是一种口服的PI3K抑制剂,对I型PI3K异源二聚体具有特异高效的抑制作用。

试验内容:一项应用 BKM120 治疗晚期实体瘤的I期临床试验表明,BKM120 的最大耐受剂量为 100 mg。试验中入组了 35 例患者,其中 9 例为乳腺癌患者。

疗效:治疗中1例出现PD,4例SD (1例进展<20%,3例缩小<20%),4例PR。这说明BKM120可能在乳腺癌的治疗中使晚期乳腺癌患者获得更长的生存时间。

2.4  AKT 抑制剂

AKT即蛋白激酶B,是一种丝氨酸/苏氨酸蛋白激酶,在细胞存活和凋亡中起重要作用。MK-2206 是一种强效口服的 AKT变构抑制剂。

MK-2206

试验内容:一项入组 33 名病例的I期临床试验研究了MK-2206在晚期实体瘤治疗中的安全性,最大耐受剂量,药代动力学,药效学及初步的抗肿瘤效果。33 名患者隔日接受 30 mg、60 mg、75 mg、90 mg 的 MK-2206。

疗效:结果表明 MK-2206 的最大耐受剂量为 60 mg。口服 MK-2206 前后肿瘤组织病理活检的免疫组织化学染色对比结果显示,口服 MK-2206 治疗后不同组织类型的乳腺癌患者的 pSer473 AKT 水平较基线水平均有不同程度的降低,提示了 MK-2206 在今后应用于乳腺癌治疗中的可能。MK-2206 联合内分泌治疗及靶向治疗的其他临床试验正在进行中。

3.抗血管生成药物

肿瘤的生长、侵袭和扩散与新血管的生成密不可分。抗血管生成药物可以抑制血管生成,从而遏制肿瘤进展。

3.1  贝伐单抗(安维汀,阿瓦斯汀, Avastin)

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▲  由基因泰克研发生产的阿瓦斯汀( Avastin)

贝伐单抗是一种重组人 IgG1 抗体,可与人 VEGF-A 靶向结合,从而发挥抑制肿瘤细胞血管生成的作用。2008年2月,FDA批准贝伐单抗联合紫杉醇用于晚期乳腺癌的一线治疗。

试验内容:该批准是基于贝伐单抗+紫杉醇与紫杉醇单药用于晚期乳腺癌患者一线治疗的一项多中心、随机、开放式III 期临床试验E2100的结果。研究纳入了722名局部晚期或转移性乳腺癌患者,随机分为两组:紫杉醇治疗组(90mg/m2/周,连用3周,休息一周,4周为一周期)和同方案化疗联合贝伐单抗(10mg/kg/2周)治疗组。直至毒副反应不耐受或者疾病进展为止。

疗效:两组疾病缓解率为(RR)为21.2%和36.9%,无进展生存期PFS为5.9个月和11.8个月。两组总生存期OS分别为25.2个月和26.7个月。Gray都能够又对E2100进行了独立性回顾分析,证实了联合组提高了疾病缓解率(55% VS 22%)和中位PFS(11.3个月 VS 5.8个月)。

虽然之后因为其他研究没有重复该试验结果,各个独立研究和荟萃分析也提示贝伐单抗化疗不能提升总生存期,2013年7月FDA又撤销了这一批准,但是欧盟医学管理局(EMA)仍保留了贝伐单抗的适应症。

3.2  Tie-2 抑制剂 

Tie-2 受体是一种主要表达于血管内皮细胞的酪氨酸激酶受体,其配体为血管生成素-1(Ang1)及血管生成素-2(Ang2)。Trebananib (AMG386)可与 Ang1/Ang2 结合,从而抑制其与Tie-2受体结合,从而发挥抑制血管生成的作用。2014 年的 ASCO 会议上报道了一项Trebananib+紫杉醇+曲妥珠单抗治疗晚期Her-2阳性乳腺癌的Ib期临床试验结果。

试验内容:该研究中紫杉醇剂量为80mg/m2/周,曲妥珠单抗剂量为首次8 mg/kg,此后 6 mg/kg/3 周,其中A1组与A3组分别入组20例患者。Trebananib剂量分别为10 mg/kg/周与30 mg/kg/周。

疗效:研究结果表明,两组Trebananib的剂量均可被患者耐受。A1组与A3组中可评估的患者分别为20例与17例。其中A1组与A3组客观缓解率ORR分别为80%与88.2%。A1组的PFS为14.5个月,而A3组的PFS在试验结束时尚未获得。

4.CDK4/6 抑制剂

靶向性CDK4/6抑制剂,能够选择性抑制细胞周期蛋白依赖性激酶4/6(CDK4/6),恢复细胞周期控制,阻断肿瘤细胞增殖。

在雌激素受体阳性(ER+)乳腺癌中,CDK4/6的过度活跃非常频繁,而CDK4/6是ER信号的关键下游靶标。临床前数据表明,CDK4/6和ER信号双重抑制具有协同作用,并能够抑制G1期ER+乳腺癌细胞的生长。简而言之,联合用药可以让”疯狂”的乳腺癌细胞”冷静”下来。

4.1  Palbociclib(Ibrance)

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▲  由辉瑞制药研发生产的

帕博西尼(Ibrance)

Palbociclib(Ibrance)是全球上市的首个CDK4/6抑制剂。2015年2月Ibrance获FDA加速批准,联合Femara(letrozol,来曲唑)用于既往未接受过系统治疗以控制晚期病情的绝经后女性HR+/HER2-晚期或转移性乳腺癌的一线治疗。

试验内容:FDA的这项批准部分基于一项2期试验PALOMA-1的研究结果,这项研究纳入了165位绝经后的ER阳性,HER2阴性的绝经后的晚期乳腺癌患者。研究人员使患者随机接受Palbociclib+来曲唑治疗或来曲唑+安慰剂治疗。

疗效:接受联合治疗患者的中位PFS为20.2个月,而接受来曲唑单独治疗的患者中位PFS为10.2个月,约为联合用药组的一半。Palbociclib联合来曲唑治疗与来曲唑单独治疗相比,可使疾病进展风险下降51%。

安全性:Palbociclib相关的常见副反应为中性粒细胞减少,白细胞减少症,疲劳,贫血,上呼吸道感染,恶心,口腔炎,秃头症,腹泻,血小板减少症,食欲减退,呕吐,无力,周围神经病和鼻出血。

2016年4月,辉瑞又公布了一项III期PALOMA-2临床研究的数据。

试验内容:研究纳入了666例绝经后既往未接受针对晚期系统性治疗的乳腺癌患者,按2:1随机分配至P(口服 125 mg/d; 连续服药3周休1周)+L(2.5 mg/d 每日口服)或安慰剂+L,28天一疗程。主要研究终点是PFS,次要研究终点是总生存(OS),客观缓解率(ORR)等。

疗效:Palbociclib联合来曲唑治疗组中位PFS为24.8月,安慰剂+来曲唑 组为14.5月。这说明,Palbociclib+来曲唑组合疗法显著延长了无进展生存期(PFS)。而且,Palbociclib联合来曲唑治疗组患者整体反应率ORR得到了改善(42.1% VS 34.7%)。

安全性: Palbociclib联合来曲唑治疗组和安慰剂+来曲唑治疗组,最常见不良反应分别为:中性粒细胞减少(79.5% vs 6.3%),乏力(37.4% vs 27.5%),恶心(35.1% vs 26.1%),关节痛(33.3%比33.8%),脱发(32.9% vs 15.8%)。Palbociclib用药相关的警告及注意事项包括中性粒细胞减少症、肺栓塞、胚胎毒性。

PALOMA-2研究为Palbociclib+来曲唑组合疗法一线治疗晚期乳腺癌提供了确凿的疗效证据,将支持Palbociclib由加速批准转为完全批准。

2016年2月,FDA批准Ibrance(palbociclib,125mg胶囊)联合Faslodex(fulvestrant,氟维司群),用于接受内分泌治疗后病情进展的激素受体阳性(HR+)、人表皮生长因子受体2阴性(HER2-)晚期或转移性乳腺癌女性患者的治疗。此次扩大适应症批准,也标志着Palbociclib治疗HR+/HER2-乳腺癌成功由一线治疗扩大至二线治疗,将显着扩大Palbociclib的患者群体。

试验内容:此次扩大适应症的批准是基于III期PALOMA-3临床研究的数据,旨在对Ibrance二线治疗乳腺癌的临床疗效进行评估。研究入组了521例ER+/HER2-转移性乳腺癌患者,这些患者在内分泌治疗进展后以2:1随机分为氟维司群+安慰剂(对照组)或氟维司群+Palbociclib(治疗组)。FASLODEX 首次给药500mg d1、15,随后500 mg d1每 28天给药。Palbociclib给药方式为 125 mg/d口服给药d1-21、q28d。主要研究终点是PFS,次要终点包括OS、ORR、DOR。

疗效:与Faslodex治疗组相比,Palbociclib+Faslodex联合治疗组无进展生存期显着延长(中位PFS:9.5个月 vs 4.6个月)、总缓解率大幅提高(24.6% vs 10.9%)、缓解持续时间也得到延长(9.3个月 vs 7.6个月)。

安全性:Palbociclib /氟维司群联合治疗的不良事件发生与先前药物单药使用时的不良反应发生率相似。

4.2  Ribociclib(Kisqali,LEE011)

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▲  由诺华制药研发生产的

Ribociclib(Kisqali,LEE011)

2017年3月,FDA批准了诺华公司新药Kisqali(ribociclib,以前称为LEE011)与芳香酶抑制剂联合作为一线内分泌类治疗方案,用于绝经后激素受体阳性、人类表皮生长因子受体-2阴性(HR+/HER2-)的晚期或转移性乳腺癌女性患者。

推荐剂量:Ribociclib的常用剂量为每次口服600mg(200mg片剂3片),每日一次,服用3周,停1周。 Ribociclib可联合任何4周芳香酶抑制剂治疗,包括来曲唑。

试验内容:此次FDA的批准是基于关键性3期MONALEESA-2试验的良好数据,与单独使用来曲唑相比,Kisqali+来曲唑的联合方案显示了优越疗效和安全性。该试验招募了668名绝经后HR +/HER2-晚期或转移性乳腺癌妇女,她们未接受过针对晚期乳腺癌的全身性治疗。

疗效:相比较于单独使用来曲唑14.7个月(95%CI:13.0-16.5个月),Kisqali加上芳香酶抑制剂来曲唑可将进展或死亡的风险降低44%。同时,Kisqali+来曲唑显示了53%的总响应率的肿瘤负荷减少。Kisqali +来曲唑方案还显示了针对所有患者亚组的治疗益处,无论疾病负担或肿瘤位置。

一半以上的患者服用Kisqali+来曲唑在中期分析时仍然存活和无进展,因此无法确定中位PFS。在随后的11个月随访和进展分析中,观察到Kisqali加来曲唑的中位PFS为25.3个月,来曲唑单独使用仅为16.0个月。总生存期数据尚未成熟,将在以后提供。

安全性:最常见的不良反应(发生率≥20%)是中性粒细胞减少、恶心、疲劳、腹泻、白细胞减少、脱发、呕吐、便秘、头痛和背痛。联合方案组和单药治疗组最常见的3/4级不良事件分别是中性粒细胞减少症(59%vs 1%),白细胞减少症(21%vs 1%),高血压(10% vs 11%)和丙氨酸转氨酶升高(9%vs 1%)。由于不良事件而停药的发生率分别为7.5%和2.1%。

5. 多聚腺苷二磷酸核糖聚合酶抑制剂(PARPI)

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▲  PARP抑制机制

细胞内修复DNA突变的两个主要基因是BRCA和PARP。BRCA主要是通过同源重组修复功能来修复DNA损伤的,当BRCA基因突变时,细胞修复DNA损伤功能就会下降,特别是双链断裂方面水平下降。PRAP抑制剂是特别设计出来治疗携带BRCA基因突变肿瘤的疗法。它的作用是进一步破坏细胞的其它DNA损伤修复机制,导致肿瘤细胞因为DNA损伤得不到修复而死亡。这种药物对因BRCA基因突变而导致同源重组功能缺失的癌细胞尤其有效。

据统计大约有1~5%的乳腺癌患者携带BRCA1或BRCA2胚系基因突变。

试验内容:一项体外实验表明,抑癌基因BRCA-1/2缺陷或突变的乳腺癌和卵巢癌细胞,对PARP-1抑制剂的敏感性是正常细胞的1000倍。

但是有很多肿瘤不携带BRCA基因突变,由于其它原因也会导致细胞同源重组功能缺失,这些肿瘤也可以受益于PARP抑制剂疗法。

近来,一项发表在《自然》子刊《Nature Medicine》上的研究报道,通过对乳腺癌患者基因组突变特征进行研究,发现将近有20%的乳腺癌患者的基因缺陷与BRCA1或BRCA2基因突变造成的基因缺陷相似。这意味着这些患者也可能从PARP抑制剂疗法中获益。

研究者通过对比22例携带BRCA突变的乳腺癌患者与235例不携带BRCA突变的乳腺癌患者的基因组图谱进行比较,训练出一种能找出携带BRCA种系基因突变的肿瘤在基因组水平上独特的基因变异特征,并且综合这些特征可以给出一个预测肿瘤同源重组功能缺失的参数的计算机算法- HRDetect。用HRDetect算法对560例乳腺癌患者的肿瘤基因组进行分析时,发现接近20%患者的肿瘤有很大可能存在同源重组功能缺失。这个数字远远超过在560名患者中已知携带BRCA种系基因突变患者的数目。对这些患者的进一步审查发现其中很多患者携带着新的BRCA种系或体细胞基因突变,或者在BRCA1基因启动子区域存在高甲基化。

这说明PARP抑制剂不仅对BRCA突变的乳腺癌患者有效,对不携带BRCA突变但有同源重组功能缺失的乳腺癌患者也有一定的疗效。

目前,PARP抑制剂主要有:BSI-201、奥拉帕尼、Veliparib、尼拉帕尼和Rucaparib等。

5.1  BSI-201

▲  BSI-201分子式模型

试验内容:在2009年5月的ASCO年会中,公布了PARP抑制剂-BSI-201的Ⅱ期研究结果。该试验评价了BSI-201与化疗方案(吉西他滨和卡铂)联合对三阴性乳腺癌的疗效。

疗效:3药联用61%的患者得到了益处,而仅吉西他滨+卡铂联用仅21%受试者获益。

安全性:中期数据显示,该药耐受性良好,与化疗联合不会产生额外毒性。BSI-201和化疗联用有可能降低化疗药物的剂量,提高疗效的同时又能减少不良反应。

5.2  拉帕尼(Olaparib,Lynparza)

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▲  由阿斯利康研发生产的

奥拉帕尼(Olaparib,Lynparza)

2010年柳叶刀杂志Lancet发表的奥拉帕尼最早的数据,试验奥拉帕尼治疗54例携带BRCA基因突变乳腺癌患者,患者分为2组,一组接受400mg/次,每日2次,一组接受100mg/次,每日两次剂量治疗,两组患者的整体缓解率分别为41%和21%。

一项用奥拉帕尼治疗BRCA1或BRCA2基因突变乳腺癌患者的1期临床试验结果显示,63%的患者可从中获益。这说明PARP抑制剂奥拉帕尼与BRCA基因突变之间存在合成致死关系。


2016年ASCO会议上,一项奥拉帕尼联合艾日布林治疗经蒽环类和紫杉醇类治疗的晚期或转移性三阴性乳腺癌的I/II期临床试验结果表明,患者总体缓解率为37.5%,其中一例患者完全缓解,中位无进展生存期为4.2个月,中位总生存期尚未达到。


安全性:3级以上的不良反应包括:白细胞减少(83.3%)、中性粒细胞减少(83.3%)、粒缺性发热(33.3%)、贫血(37.5%)和血栓(8.3%)。

2017年2月18日,阿斯利康宣布3期临床试验OLYMPiAD取得积极结果,该研究比较了奥拉帕尼片剂(300mg每日两次)与标准护理化疗方案相比,治疗BRCA1或BRCA2突变的HER2转移性乳腺癌患者的疗效。结果显示,与接受化疗(卡培他滨、长春瑞滨或艾日布林)的患者相比,使用奥拉帕尼治疗的患者在无进展生存期(PFS)上有统计学显著改善。

5.3  Veliparib 

Veliparib(I-SPY2)的研究结果在 2013 年 10 月的 San Antonio 会议上被报道,比较了Veliparib(ABT 888)+卡铂联合治疗与单药紫杉醇治疗用于新辅助化疗对不同病理类型乳腺癌患者的疗效。其中三阴性乳腺癌患者使用Veliparib+卡铂化疗后序贯蒽环类药物新辅助化疗的pCR率为52%,对照组仅为26%。通过计算,Veliparib用于三阴性乳腺癌新辅助化疗的效果可能优于目前的标准方案。

5.4  Niraparib(尼拉帕尼,Zejula)

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▲  由TESARO制药研发生产的

尼拉帕尼(Zejula)

2017年3月28日,Niraparib获得了美国FDA的批准上市,用于复发性上皮卵巢癌、输卵管癌或原发性腹膜癌女性患者的维持治疗。

Niraparib在乳腺癌患者的治疗数据较少,有1项针对携带BRCA突变的实体瘤患者的1期临床试验中,100例患者中尼拉帕尼治疗了12例乳腺癌患者,其中4例携带BRCA基因突变,2例携带BRCA突变乳腺癌患者获得肿瘤缓解,所有患者的整体反应率则是18%。目前尼拉帕尼治疗携带BRCA1或BRCA2突变的乳腺癌患者3期临床试验BRAVO仍在招募患者,治疗接受过放化疗的乳腺癌患者,将直接对比与标准化疗的疗法及安全性。

除此之外,Niraparib还正在积极申请联合免疫疗法PD-1抑制剂治疗三阴性乳腺癌及其他乳腺癌的临床试验。

PARP抑制剂中,还有近来已获批上市的Rucaparib(Rubraca)也在早期的乳腺癌治疗显示疗效。最终PARP抑制剂在乳腺癌患者中,是否需要BRCA基因检测,或者是单药还是联合化疗或是联合免疫治疗,还仍需更多临床试验数据证实其疗效。



6.抗体药物偶联物IMMU-132


抗体药物偶联物IMMU-132也对三阴性乳腺癌有一定的疗效。IMMU-132是一种由人源化单抗hRS7和抗癌药物SN-38偶联而成的抗体药物偶联物,靶向与 hRS7结合的 Trop-2,Trop-2 在超过90%的三阴性乳腺癌患者中都有表达。




由于在Ⅱ期临床试验中显示出良好的治疗效果,IMMU-132已获得FDA 授予的突破性疗法资格,用于二线以上治疗经治转移性三阴性乳腺癌患者。该Ⅱ期临床研究显示,IMMU-132 治疗大量经治的 TNBC 患者获得了31%的缓解率。


此外,IMMU-132也获得FDA授予的在三线及三线以上治疗转移性三阴性乳腺癌的突破性疗法资格。这是基于另一项Ⅱ期临床试验的研究结果。该研究显示 IMMU-132 治疗大量经治的 TNBC 患者可获得31%的缓解率。


试验内容:该Ⅱ期临床试验共入组60例患者,这些患者都是在接受过二线或二线以上治疗(含有紫杉类)后疾病发生进展。中位前线治疗数为5线(范围 2-12)。患者的给药方式是每21天一个周期,第1天和第8天静脉注射 IMMU-132 8或10 mg/kg。中位接受剂量为8个剂量(1-37个剂量)。


疗效:58位可评估的患者中,18例(31%)获得疾病缓解,其中2例获得完全缓解,16例获得部分缓解。≥4个月时临床获益率为53%;≥6个月时临床获益率为45%。中位无进展生存为6.0个月,总生存数据在数据截止时尚未达到,83%患者仍存活。


安全性:10 mg/kg 组最常见全等级不良反应为:腹泻(27%),恶心(27%),嗜中性粒细胞减少症(23%),呕吐(22%),脱发(18%),贫血(17%),乏力(17%),便秘(13%),皮疹(13%)和腹痛(10%)。最常见≥3级不良反应为:嗜中性粒细胞减少症(15%),白细胞减少症(8%),腹泻(5%),乏力(3%)、呼吸困难(3%),发热性嗜中性粒细胞减少症(2%)和贫血(2%)。


目前,IMMU-132治疗三阴性乳腺癌的Ⅲ期试验已经启动,该试验为一项多中心国际性开放标签的随机试验。计划入组328位接受过2线及以上化疗(含有紫杉类)后复发的/难治性、转移性三阴性乳腺啊患者。研究的主要终点为无进展生存期,次要终点包括总生存期、整体缓解率等。


乳腺癌的众多靶向药物给有特定基因突变的乳腺癌患者带来了福音,相信将来还会有更多更好的靶向药物出现,造福更多的乳腺癌患者,使乳腺癌真正从癌症变为慢性疾病。

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