肾癌常见的靶点、靶向药物选择

  • 2017-08-14 09:30:02
  • 作者:一诺梵药 翻译整理

肾癌常见的靶点、靶向药物选择

肾细胞癌(renalcellcarcinoma,RCC)简称肾癌,是常见的肾脏恶性肿瘤类型,占肾脏恶性肿瘤的80%~90%,占全部成人恶性肿瘤的2%~3%。全世界RCC的发病率以每年2%的速度递增,每年因RCC 死亡的病例全世界超过100000例。大量临床随机、对照研究证实,分子靶向治疗可显著提高转移性肾癌患者的无进展生存期(PFS)及总生存期(OS)。目前关于肾癌分子靶向治疗主要有以下几类:


 

TKI类药物(酪氨酸激酶抑制剂) 

1.1 舒尼替尼 Sunitinib(Pfizer)Sunitinib是一种口服的小分子酪氨酸激酶抑制剂,自2007年起,美国国家综合癌症网络(NationalComprehensiveCancerNetwork,NCCN)肾癌诊疗指南就以Ⅰ 类证据推荐Sunitinib作为转移性肾透明细胞癌治疗的一线药物。每天50mg,一次顿服,服用4周后需停药观察2周后继续服用。

索坦 natco.jpg

 

1.2 索拉非尼Sorafenib(Bayer)SorafenibSunitinib相似,也是一种多靶点的酪氨酸激酶抑制剂.Sunitinib 相比,Sorafenib治疗后的mRCC患者PFSOS均较低,相对于IFNGα,Sorafenib也没有显示出更大的益处,因此无论是NCCN 还是EAU 更愿意推荐其作为转移性肾细胞癌治疗的二线药物。推荐服用索拉非尼的剂量为每次0.4g2×0.2g)、每日两次,空腹或伴低脂、中脂饮食服用。

 

1.3 贝伐珠单抗Bevacizumab(Roche)Bevacizumab是一种重组人源化IgG1型VEGFR单克隆抗体,美国FDA批准Bevacizumab联合IFNGα做为转移性肾细胞癌治疗的一线方案。Bevacizumab (1 mg/kg,静脉注射,1次/2周。

 

1.4 帕唑帕尼Pazopanib(GlaxoSmithKline)Pazopanib是一种口服的多靶点酪氨酸激酶抑制剂,其主要抑制VEGFR-,VEGFR-,VEGFR-,PDGFR-A,PDGFR-B, c -Kit。02).2009年10 月美国FDA 正式批准Pazopanib成为治疗转移性肾癌的一线药物。800 mg口服每天1次不和食物一起服药(至少在进餐前1小时或后2小时)。基线中度肝损伤 – 口服200 mg每天1次。严重肝损伤患者不建议使用。

 

1.5 阿西替尼Axitinib(Pfizer)Axitinib是强效的高选择性酪氨酸激酶抑制剂,与之前的TKI类药物相比,它有更强的VEGF通路抑制作用。2012年美国FDA 批准其作为转移性肾癌的二线治疗药物.2015年4月,AxitinibCFDA 批准在国内用于治疗既往细胞因子或TKI类药物治疗失败的转移性肾细胞癌患者。建议(1)开始剂量为5 mg口服每天2次。可根据个体安全性和耐受性调整剂量。(2)约间隔12小时给予INLYTA剂量有或无食物。(3INLYTA应与一杯水整片吞服。(4)如需要强CYP3A4/5抑制剂,减低INLYTA 剂量约半量。(5)对中度肝受损患者,减低开始剂量约半量 

 

1.6卡博替尼CabozantinibExelixis(XL184) 是一类多种络氨酸激酶受体的拮抗剂,于2016425日获得美国FDA批准,作为一线抗血管生成药物治疗失败的晚期肾癌患者的推荐用药。一项多中心、随机、对照的临床试验结果显示:卡博替尼组患者的中位OS214月,依维莫司组患者的中位OS165(HR06695CJ053083P0000 3)。可见卡博替尼的疗效优于依维莫司。主要的不良反应(发生率≥25)包括腹泻、疲乏、恶心、食欲减低、手足综合征、高血压、呕吐、体重减低、便秘。建议其剂量为60 mg口服,1 ad,安全有效。

 

1.7乐伐替尼(EisaiLenvatinibE7080 是多靶点受体酪氨酸激酶抑制剂,它以支持肿瘤增长的多种细胞因子作为靶点,其中包括血管内皮生长因子 (VEGF)、成纤维细胞生长因子(FGF)、血小板源生长因子受体 (PDGF)  RET  KIT2016513日,FDA批准Lenvatinib(乐伐替尼)联合Everolimus(依维莫司)治疗既往接受抗血管生成治疗的晚期肾细胞癌。推荐剂量:乐伐替尼18mg +依维莫司5mg,口服,每日一次。

 

2 mTOR(哺乳动物雷帕霉素靶蛋白)抑制剂类药物

 

2.1 西罗莫司脂化物Temsirolimus (Wyeth)Temsirolimus对没有行减瘤手术的患者能够显示出更大的益处,而且,治疗非透明细胞型转移性肾细胞癌比透明细胞型转移性肾细胞癌患者能够获得更大的益处.2007年5月,美国FDA 批准Temsirolimus 成为治疗转移性肾细胞癌的一线药物。对晚期肾细胞癌TORISEL的推荐剂量是25 mg30-60分钟时间输注每周1次。治疗应继续直至疾病进展或发生不能接受的毒性。

 

2.2 依维莫司Everolimus(Novartis)Everolimus也是一种mTOR抑制剂,Temsirolimus相比,不同之处在于Everolimus可以口服给药。该药物是目前唯一通过Ⅲ期临床试验且证实对VEGF抑制剂类药物治疗失败mRCC患者有效的药物,NCCN 以Ⅰ类证据推荐Everolimus作为mRCC 治疗的标准二线用药。推荐剂量:10mg口服,每天一次,与食物同服或不同服皆可。中度功能损害患者减量服用:5mg口服,每天一次。如需同时服用中度CYP3A4抑制剂或P糖蛋白抑制剂如红霉素、氟康唑、维拉帕米,减量服用:2.5mg口服,每天一次。如果患者能耐受剂量可增至每次口服5mg。如需同时服用CYP3A4强诱导剂,如利福平、苯妥英,增量服用:每次增加5mg最大使用剂量可达每天一次,每次20mg

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